경북대병원 내분비대사내과 박근규·최연경 교수 연구팀(공동 1저자 변준규 박사, 박미향 박사과정)이 ‘글루타민 대사 억제제를 면역항암제와 병용하면 T-림프구에 의한 암세포사멸을 크게 증가시킨다는 사실을 밝혀내고, 암 대사 억제제와 면역항암제의 시너지 효과에 대한 기전’을 규명했다.
이번 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단이 추진하는 중견 연구자 지원사업과 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 수행됐다.
특히 연구 결과는 생화학 및 분자생물학 분야의 세계적 권위지인 ‘Molecular Cell (impact factor, 15.584)’에 개재됐다.
연구팀은 글루타민이 결핍된 종양미세환경에 노출된 암세포는 성장은 둔화되지만 면역회피 단백질로 알려진 PD-L1의 발현이 증가해 T-림프구의 항종양 면역반응을 회피해서 생존할 수 있음을 발견했다.
최근 면역항암제의 성공으로 항암 치료의 패러다임이 바꿨지만 여전히 치료 반응률이 낮아 면역항암제의 효과를 극대화시키기 위한 연구들이 많이 이뤄지고 있다.
반면 암 대사 연구기법의 발전으로 글루타민 대사를 제어하는 전략이 유망한 치료적 접근법이라고 판단했지만 임상 진입에는 한계를 보였다.
연구팀은 글루타민 대사 억제제가 면역결핍 마우스에서는 뚜렷한 항암효과가 있지만, 면역기능이 정상인 마우스에서는 그 효과가 상쇄된다는 점에 착안해 글루타민 대사 억제가 면역세포의 항종양 면역 반응에 미치는 영향을 밝히고자 했다.
연구 결과 글루타민 대사를 억제하거나 글루타민 수송을 차단했을 때 암세포의 PD-L1 발현이 상향 조절돼 T-림프구의 항종양 면역 반응을 저해함을 밝혔다.
암세포에서 글루타민 대사를 억제할 경우 칼슘 펌프(SERCA) 활성 저해와 칼슘 신호전달체계의(calcium/NF-κB) 활성화로 면역회피 단백질인 PD-L1과 세포사멸 유발 단백질(Fas/CD95)이 모두 상향 조절된다는 것을 규명했다.
박근규 교수는 “이 연구는 다양한 종양 미세 환경에서 암세포가 대사적으로 적응하는 과정에서 항종양면역반응으로부터 회피하는 기전을 규명했다는 점에서 의미가 있다”며 “이번 연구 성과를 바탕으로 면역항암제와 암 대사 억제제의 병합치료 요법이 제한된 환자에서 적용되던 단점을 극복할 수 있을 것으로 기대한다”고 설명했다.
이동률 기자 leedr@idaegu.com
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